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基于基因形态模型在单细胞生物学中的应用近来一直是研究人员讨论的热点话题。像scGPT、GeneCompass和Geneformer这样的模型是该领域的一些有希望的工具。然而，它们的有效性一直是一个令人担忧的问题，特别是在零-shot环境中，尤其是当这个领域涉及到探索性实验和缺乏明确的标签进行微调时。本论文基于此问题，对这些模型的零-shot性能进行了严格评估。
以前，有研究依赖于对特定任务进行微调，但由于该领域的特性以及高计算要求，当应用于单细胞生物学领域时，其局限性变得非常明显。因此，为了应对这一挑战，微软研究人员评估了Geneformer和scGPT基因形态模型在涉及多样数据集和多个任务的多个方面上的零-shot性能，如细胞类型聚类的嵌入表示效用、批效应校正和基于预训练目标的模型输入重构的效果。
选择这两个模型的原因是它们的预训练权重（在评估时的时间点上）是可用的。研究人员使用了五个不同的人类组织数据集进行评估，每个数据集都对单细胞分析提出了独特且相关的挑战。为了比较，研究人员还使用了一个名为scVI的生成模型，该模型在每个数据集上进行了训练。他们使用了以下指标来评估每个任务：
- 对于评估细胞嵌入，他们使用平均轮廓宽度（ASW）和平均Bio（AvgBIO）评分来计算细胞类型在嵌入空间内的唯一度。
- 对于批次整合，他们采用一种在0到1之间的变体AWS评分，0表示完全分离批次，1表示完美混合批次。
- 对于评估scGPT和Geneformer在预训练目标上的性能，分别使用均方差（MSE）和皮尔逊相关性。
在这两个度量标准上，scGPT和Geneformer的表现均不如基准策略。Geneformer在不同数据集上具有很大的方差，尽管scGPT在其中一个数据集上的表现优于基准模型scVI，但在另外两个数据集上表现较差。随后，研究人员评估了预训练数据集对模型性能的影响，主要集中在scGPT（四个变体）上，并发现所有模型变体的中位数得分有所改善。
在评估批次效应时，两个模型均表现不佳，常常落后于scVI等模型，这表明它们对零-shot环境中的批次效应并不完全稳健。在最后一组评估中，研究人员发现scGPT无法重构基因表达，而Geneformer的表现更好。与基准模型相比，他们观察到基准预测胜过所有scGPT变体，而Geneformer在其中一个数据集上的表现优于平均排名。
总之，研究人员对将scGPT和Geneformer应用于单细胞生物学的零-shot能力进行了全面分析，他们的分析突显了这些模型的不佳性能。他们的研究发现，scGPT在所有评估中优于Geneformer模型。最后，研究人员还提供了一些关于未来工作需要关注的见解，尤其是关于预训练任务、预训练数据集与下游分析任务性能之间的关系。